Asam Bisphosphonic Volume Kecil Parenteral Zoledronic Acid untuk Injeksi

Asam Bisphosphonic Volume Kecil Parenteral Zoledronic Acid untuk Injeksi

Produk: Injeksi Asam Zoledronic

Spesifikasi: 4mg / 5ml

Standar: BP, USP

Packing: 10 botol / kotak

Deskripsi:

Zoledronic acid injection contains zoledronic acid, a bisphosphonic acid which is an inhibitor of osteoclastic bone resorption. Injeksi asam zoledronat mengandung asam zoledronat, asam bifosfonat yang merupakan inhibitor resorpsi tulang osteoklastik. Zoledronic acid injection 4 mg per 5 mL is available as a sterile liquid concentrate solution for intravenous infusion. Suntikan asam Zoledronic 4 mg per 5 mL tersedia sebagai larutan konsentrat cair steril untuk infus intravena. Each 5 mL concentrate vial contains 4.264 mg of zoledronic acid monohydrate, equivalent to 4 mg zoledronic acid on an anhydrous basis, 220 mg of mannitol, USP, water for injection, and 24 mg of sodium citrate, USP. Setiap 5 mL botol konsentrat mengandung 4,264 mg asam zoledronat monohidrat, setara dengan 4 mg asam zoledronat berbasis anhidrat, 220 mg manitol, USP, air untuk injeksi, dan 24 mg natrium sitrat, USP.

Indikasi dan Penggunaan:

Zoledronic acid injection is indicated for treatment of Paget's disease of bone in men and women. Injeksi asam Zoledronic diindikasikan untuk pengobatan penyakit tulang Paget pada pria dan wanita. Treatment is indicated in patients with Paget`s disease of bone with elevations in serum alkaline phosphatase of two times or higher than the upper limit of the age-specific normal reference range, or those who are symptomatic, or those at risk for complications from their disease. Pengobatan diindikasikan pada pasien dengan penyakit tulang Paget dengan peningkatan alkali fosfatase serum dua kali atau lebih tinggi dari batas atas kisaran referensi normal spesifik usia, atau mereka yang simtomatik, atau mereka yang berisiko mengalami komplikasi penyakit.

Farmakologi Klinis:

1. Mekanisme Aksi

The principal pharmacologic action of zoledronic acid is inhibition of bone resorption. Tindakan farmakologis utama asam zoledronic adalah penghambatan resorpsi tulang. Although the antiresorptive mechanism is not completely understood, several factors are thought to contribute to this action. Meskipun mekanisme antiresorptif tidak sepenuhnya dipahami, beberapa faktor dianggap berkontribusi pada tindakan ini. In vitro, zoledronic acid inhibits osteoclastic activity and induces osteoclast apoptosis. Secara in vitro, asam zoledronic menghambat aktivitas osteoklastik dan menginduksi apoptosis osteoklas. Zoledronic acid also blocks the osteoclastic resorption of mineralized bone and cartilage through its binding to bone. Asam zoledronat juga menghambat resorpsi osteoklastik tulang dan tulang rawan mineral melalui ikatannya dengan tulang. Zoledronic acid inhibits the increased osteoclastic activity and skeletal calcium release induced by various stimulatory factors released by tumors. Asam Zoledronic menghambat peningkatan aktivitas osteoklastik dan pelepasan kalsium skeletal yang disebabkan oleh berbagai faktor stimulasi yang dikeluarkan oleh tumor.

2. Farmakodinamik

Studi klinis pada pasien dengan hiperkalsemia keganasan (HCM) menunjukkan bahwa infus dosis tunggal injeksi asam zoledronat dikaitkan dengan penurunan kalsium serum dan fosfor dan peningkatan kalsium urin dan ekskresi fosfor.

Osteoclastic hyperactivity resulting in excessive bone resorption is the underlying pathophysiologic derangement in hypercalcemia of malignancy (HCM, tumor-induced hypercalcemia) and metastatic bone disease. Hiperaktif osteoklastik yang mengakibatkan resorpsi tulang yang berlebihan adalah gangguan patofisiologis yang mendasari hiperkalsemia keganasan (HCM, hiperkalsemia akibat tumor) dan penyakit tulang metastasis. Excessive release of calcium into the blood as bone is resorbed results in polyuria and gastrointestinal disturbances, with progressive dehydration and decreasing glomerular filtration rate. Pelepasan kalsium yang berlebihan ke dalam darah saat tulang diserap menyebabkan gangguan poliuria dan gastrointestinal, dengan dehidrasi progresif dan penurunan laju filtrasi glomerulus. This, in turn, results in increased renal resorption of calcium, setting up a cycle of worsening systemic hypercalcemia. Hal ini, pada gilirannya, menghasilkan peningkatan resorpsi kalsium pada ginjal, membentuk siklus hiperkalsemia sistemik yang memburuk. Reducing excessive bone resorption and maintaining adequate fluid administration are, therefore, essential to the management of hypercalcemia of malignancy. Mengurangi resorpsi tulang yang berlebihan dan mempertahankan pemberian cairan yang memadai, oleh karena itu, penting untuk penatalaksanaan hiperkalsemia dari keganasan.

Patients who have hypercalcemia of malignancy can generally be divided into two groups according to the pathophysiologic mechanism involved: humoral hypercalcemia and hypercalcemia due to tumor invasion of bone. Pasien yang mengalami hiperkalsemia keganasan umumnya dapat dibagi menjadi dua kelompok sesuai dengan mekanisme patofisiologis yang terlibat: hiperkalsemia humoral dan hiperkalsemia akibat invasi tumor pada tulang. In humoral hypercalcemia, osteoclasts are activated and bone resorption is stimulated by factors such as parathyroid hormone-related protein, which are elaborated by the tumor and circulate systemically. Pada hiperkalsemia humoral, osteoklas diaktifkan dan resorpsi tulang dirangsang oleh faktor-faktor seperti protein terkait hormon paratiroid, yang dielaborasi oleh tumor dan bersirkulasi secara sistemik. Humoral hypercalcemia usually occurs in squamous cell malignancies of the lung or head and neck or in genitourinary tumors such as renal cell carcinoma or ovarian cancer. Hiperkalsemia humoral biasanya terjadi pada keganasan sel skuamosa paru-paru atau kepala dan leher atau pada tumor genitourinari seperti karsinoma sel ginjal atau kanker ovarium. Skeletal metastases may be absent or minimal in these patients. Metastasis kerangka mungkin tidak ada atau minimal pada pasien ini.

Extensive invasion of bone by tumor cells can also result in hypercalcemia due to local tumor products that stimulate bone resorption by osteoclasts. Invasi ekstensif tulang oleh sel tumor juga dapat menyebabkan hiperkalsemia akibat produk tumor lokal yang merangsang resorpsi tulang oleh osteoklas. Tumors commonly associated with locally mediated hypercalcemia include breast cancer and multiple myeloma. Tumor yang umumnya dikaitkan dengan hiperkalsemia yang dimediasi lokal termasuk kanker payudara dan multiple myeloma.

Total serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia, since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. Kadar kalsium serum total pada pasien yang mengalami hiperkalsemia karena keganasan mungkin tidak mencerminkan keparahan hiperkalsemia, karena hipoalbuminemia yang terjadi bersamaan biasanya ada. Ideally, ionized calcium levels should be used to diagnose and follow hypercalcemic conditions; Idealnya, kadar kalsium terionisasi harus digunakan untuk mendiagnosis dan mengikuti kondisi hiperkalsemi; however, these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. Namun, ini tidak umum atau cepat tersedia dalam banyak situasi klinis. Therefore, adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels (corrected serum calcium, CSC) is often used in place of measurement of ionized calcium; Oleh karena itu, penyesuaian nilai total kalsium serum untuk perbedaan kadar albumin (kalsium serum terkoreksi, CSC) sering digunakan sebagai pengganti pengukuran kalsium terionisasi; several nomograms are in use for this type of calculation [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2)]. beberapa nomogram digunakan untuk jenis perhitungan ini [lihat DOSIS DAN ADMINISTRASI (2)].

3. Farmakokinetik

Data farmakokinetik pada pasien dengan hiperkalsemia tidak tersedia.

Distribusi

Single or multiple (q 28 days) 5-minute or 15-minute infusions of 2, 4, 8 or 16 mg zoledronic acid injection were given to 64 patients with cancer and bone metastases. Infus tunggal atau multipel (q 28 hari) 5 menit atau 15 menit injeksi asam zoledronat 2, 4, 8 atau 16 mg diberikan kepada 64 pasien dengan kanker dan metastasis tulang. The postinfusion decline of zoledronic acid concentrations in plasma was consistent with a triphasic process showing a rapid decrease from peak concentrations at end of infusion to less than 1% of Cmax 24 hours postinfusion with population half-lives of t1/2α 0.24 hours and t1/2β 1.87 hours for the early disposition phases of the drug. Penurunan konsentrasi asam zoledronic dalam plasma pasca-infus konsisten dengan proses triphasic yang menunjukkan penurunan cepat dari konsentrasi puncak pada akhir infus menjadi kurang dari 1% dari Cmax 24 jam postinfusion dengan waktu paruh populasi t1 / 2α 0,24 jam dan t1 / 2β 1,87 jam untuk fase disposisi awal obat. The terminal elimination phase of zoledronic acid was prolonged, with very low concentrations in plasma between Days 2 and 28 postinfusion, and a terminal elimination half-life t 1/2γ of 146 hours. Fase eliminasi terminal asam zoledronik diperpanjang, dengan konsentrasi yang sangat rendah dalam plasma antara hari 2 dan 28 postinfusi, dan paruh eliminasi terminal t 1 / 2γ dari 146 jam. The area under the plasma concentration versus time curve (AUC0-24h) of zoledronic acid was dose proportional from 2 to 16 mg. Area di bawah konsentrasi plasma versus kurva waktu (AUC0-24h) dari asam zoledronic adalah proporsional dengan dosis 2 hingga 16 mg. The accumulation of zoledronic acid measured over three cycles was low, with mean AUC0-24h ratios for cycles 2 and 3 versus 1 of 1.13 ± 0.30 and 1.16 ± 0.36, respectively. Akumulasi asam zoledronat yang diukur selama tiga siklus rendah, dengan rasio AUC0-24j rata-rata untuk siklus 2 dan 3 berbanding 1 masing-masing sebesar 1,13 ± 0,30 dan 1,16 ± 0,36.

Studi in-vitro dan ex-vivo menunjukkan afinitas rendah asam zoledronic untuk komponen seluler darah manusia,

dengan rasio konsentrasi darah terhadap plasma rata-rata 0,59 dalam kisaran konsentrasi 30 ng / mL hingga 5000 ng / mL.

Secara in vitro, ikatan protein plasma rendah, dengan fraksi tidak terikat mulai dari 60% pada 2 ng / mL hingga 77% pada 2000 ng / mL asam zoledronat.

Metabolisme

Zoledronic acid does not inhibit human P450 enzymes in vitro. Asam Zoledronic tidak menghambat enzim P450 manusia secara in vitro. Zoledronic acid does not undergo biotransformation in vivo. Asam Zoledronic tidak mengalami biotransformasi in vivo. In animal studies, less than 3% of the administered intravenous dose was found in the feces, with the balance either recovered in the urine or taken up by bone, indicating that the drug is eliminated intact via the kidney. Dalam penelitian pada hewan, kurang dari 3% dari dosis intravena yang diberikan ditemukan dalam tinja, dengan keseimbangan pulih dalam urin atau diambil oleh tulang, menunjukkan bahwa obat dihilangkan secara utuh melalui ginjal. Following an intravenous dose of 20 nCi 14C-zoledronic acid in a patient with cancer and bone metastases, only a single radioactive species with chromatographic properties identical to those of parent drug was recovered in urine, which suggests that zoledronic acid is not metabolized. Setelah dosis 20 nCi 14C-zoledronic asam intravena pada pasien dengan kanker dan metastasis tulang, hanya satu spesies radioaktif dengan sifat kromatografi yang identik dengan obat induk yang diperoleh dalam urin, yang menunjukkan bahwa asam zoledronat tidak dimetabolisme.

Pengeluaran

In 64 patients with cancer and bone metastases, on average (± sd) 39 ± 16% of the administered zoledronic acid dose was recovered in the urine within 24 hours, with only trace amounts of drug found in urine post-Day 2. The cumulative percent of drug excreted in the urine over 0 to 24 hours was independent of dose. Pada 64 pasien dengan kanker dan metastasis tulang, rata-rata (± sd) 39 ± 16% dari dosis asam zoledronic yang diberikan pulih dalam urin dalam waktu 24 jam, dengan hanya sejumlah kecil obat yang ditemukan dalam urin pasca-Hari 2. Kumulatif persen obat yang diekskresikan dalam urin selama 0 hingga 24 jam tidak tergantung dosis. The balance of drug not recovered in urine over 0 to 24 hours, representing drug presumably bound to bone, is slowly released back into the systemic circulation, giving rise to the observed prolonged low plasma concentrations. Keseimbangan obat yang tidak pulih dalam urin selama 0 hingga 24 jam, mewakili obat yang diduga terikat dengan tulang, perlahan-lahan dilepaskan kembali ke sirkulasi sistemik, sehingga meningkatkan konsentrasi plasma rendah yang diamati dalam waktu lama. The 0 to 24 hour renal clearance of zoledronic acid was 3.7 ± 2 L/h. Pembersihan ginjal asam zoledronic 0 sampai 24 jam adalah 3,7 ± 2 L / jam.

Zoledronic acid clearance was independent of dose but dependent upon the patient's creatinine clearance. Klirens asam Zoledronic tidak tergantung pada dosis tetapi tergantung pada kreatinin pasien. In a study in patients with cancer and bone metastases, increasing the infusion time of a 4-mg dose of zoledronic acid from 5 minutes (n=5) to 15 minutes (n=7) resulted in a 34% decrease in the zoledronic acid concentration at the end of the infusion ([mean ± SD] 403 ± 118 ng/mL versus 264 ± 86 ng/mL) and a 10% increase in the total AUC (378 ± 116 ng xh/mL versus 420 ± 218 ng xh/mL). Dalam sebuah penelitian pada pasien dengan kanker dan metastasis tulang, meningkatkan waktu infus asam zoledronat 4 mg dari 5 menit (n = 5) menjadi 15 menit (n = 7) menghasilkan penurunan 34% asam zoledronat konsentrasi pada akhir infus ([berarti ± SD] 403 ± 118 ng / mL dibandingkan 264 ± 86 ng / mL) dan peningkatan 10% dalam total AUC (378 ± 116 ng xh / mL dibandingkan 420 ± 218 ng xh / mL). The difference between the AUC means was not statistically significant. Perbedaan antara rata-rata AUC tidak signifikan secara statistik.

Populasi Khusus

Pediatri

Suntikan asam Zoledronic tidak diindikasikan untuk digunakan pada anak-anak [lihat PEDIATRIC USE (8.4)].

Geriatri

Farmakokinetik asam zoledronic tidak dipengaruhi oleh usia pada pasien dengan kanker dan metastasis tulang yang berkisar usia dari 38 tahun hingga 84 tahun.

Ras

Analisis farmakokinetik populasi tidak menunjukkan perbedaan farmakokinetik antara pasien Jepang dan Amerika Utara (Kaukasia dan Afrika Amerika) dengan kanker dan metastasis tulang.

Insufisiensi hati

Tidak ada studi klinis yang dilakukan untuk mengevaluasi efek gangguan hati pada farmakokinetik asam zoledronic.

Insufisiensi Ginjal

The pharmacokinetic studies conducted in 64 cancer patients represented typical clinical populations with normal to moderately impaired renal function. Studi farmakokinetik yang dilakukan pada 64 pasien kanker mewakili populasi klinis tipikal dengan fungsi ginjal normal sampai sedang. Compared to patients with normal renal function (N=37), patients with mild renal impairment (N=15) showed an average increase in plasma AUC of 15%, whereas patients with moderate renal impairment (N=11) showed an average increase in plasma AUC of 43%. Dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal (N = 37), pasien dengan gangguan ginjal ringan (N = 15) menunjukkan peningkatan rata-rata AUC plasma sebesar 15%, sedangkan pasien dengan gangguan ginjal sedang (N = 11) menunjukkan peningkatan rata-rata dalam plasma AUC sebesar 43%. Limited pharmacokinetic data are available for zoledronic acid injection in patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min). Data farmakokinetik terbatas tersedia untuk injeksi asam zoledronic pada pasien dengan gangguan ginjal berat (bersihan kreatinin kurang dari 30 mL / menit). Based on population PK/PD modeling, the risk of renal deterioration appears to increase with AUC, which is doubled at a creatinine clearance of 10 mL/min. Berdasarkan pemodelan populasi PK / PD, risiko kerusakan ginjal tampaknya meningkat dengan AUC, yang dua kali lipat pada pembersihan kreatinin 10 mL / menit. Creatinine clearance is calculated by the Cockcroft-Gault formula: Izin kreatinin dihitung dengan rumus Cockcroft-Gault:

rumus

Zoledronic acid injection systemic clearance in individual patients can be calculated from the population clearance of zoledronic acid injection, CL (L/h)=6.5(CLcr/90)0.4. Klirens sistemik injeksi asam zoledronik pada pasien individu dapat dihitung dari clearance populasi injeksi asam zoledronat, CL (L / jam) = 6,5 (CLcr / 90) 0,4. These formulae can be used to predict the zoledronic acid injection AUC in patients, where CL = Dose/AUC0-∞. Formula ini dapat digunakan untuk memprediksi AUC injeksi asam zoledronic pada pasien, di mana CL = Dosis / AUC0-∞. The average AUC0-24 in patients with normal renal function was 0.42 mg•h/L and the calculated AUC0-∞ for a patient with creatinine clearance of 75 mL/min was 0.66 mg•h/L following a 4-mg dose of zoledronic acid injection. AUC0-24 rata-rata pada pasien dengan fungsi ginjal normal adalah 0,42 mg • h / L dan AUC0-calculated yang dihitung untuk pasien dengan bersihan kreatinin 75 mL / mnt adalah 0,66 mg • h / L setelah pemberian zoledronik dosis 4 mg. injeksi asam. However, efficacy and safety of adjusted dosing based on these formulae have not been prospectively assessed. Namun, kemanjuran dan keamanan dosis yang disesuaikan berdasarkan formula ini belum dinilai secara prospektif.